Świadczy to o jego życzliwym i przyjaznym stosunku do Polaków. Następnie tymczasowo szkołą kierował ks. Mieczysław Matuschek, a od 1 kwietnia 1920 nominację na dyrektora szkoły otrzymał Henryk Ogonowski, wówczas szkoła przybrała wyłącznie polski charakter.
Imię generała Józefa Wybickiego przyjęła w 1922 roku, także w tym roku, 4 i 5 września, odbył się I Zjazd Absolwentów i Abiturientów. W 1923 roku wprowadzono plan nauki obowiązujący gimnazjum typu staro-klasycznego. W roku szkolnym 1934/1935 gimnazjum staje się koedukacyjne. W 1933 roku szkołę przekształcono w gimnazjum i liceum. W 1939 roku do Śremu przybył 15 Pułk ułanów, który zajął na kwaterę dla swego sztabu budynek szkoły.
Po wkroczeniu do Śremu Niemców w 1939 roku, wojsko niemieckie zajęło budynek szkoły. Podczas ich pobytu zniszczono wiele pomocy naukowych. W 1942 roku w budynku liceum znajdowała się niemiecka koedukacyjna szkoła średnia z internatem. W dniu 12 kwietnia 1945 roku szkoła ponownie oficjalnie zaczęła istnieć i powróciła do swojego dawnego budynku. Pierwszy egzamin dojrzałości po wojnie odbył się 16 i 17 lipca 1945 roku – przystąpiło do niego 23 uczniów.