Biskup Maigret zwrócił się do duchownych o wyjazd do pracy z trędowatymi na Molokaʻi. Ojciec Damian poprosił biskupa o wyznaczenie go do tego zadania. 10 maja 1873 roku przybył do odosobnionej osady Kalaupapa, którą zamieszkiwało 600 trędowatych. Pierwszymi zadaniami ojca Damiana było wybudowanie kościoła i założenie parafii. Jego zadanie nie ograniczało się tylko do bycia duchownym. Dzielił z trędowatymi wszelkie niedogodności losu na wygnaniu, dobrowolnie godząc się na niebezpieczeństwo zarażenia tą nieuleczalną wtedy chorobą.
thumb|240px|Ojciec Damian wśród podopiecznych W kolonii trędowatych przed przybyciem ojca Damiana powszechne było poczucie rozpaczy i brak nadziei na pomoc. Szesnaście lat pracy ojca Damiana w leprozorium w Molokaʻi sprawiło, że prawo zaczęło być respektowane, rudery zamieniono na schludne domki, uprawiano ziemię i wybudowano szkoły. Stał się nie tylko kapłanem trędowatych, lecz także ich towarzyszem, doradcą, pielęgniarzem, lekarzem, cieślą, grabarzem, kuratorem oraz przyjacielem wszystkich, przede wszystkim młodocianych ofiar trądu.