W jednym z wywiadów Depp powiedział, że jego prababka pochodzi z plemienia Czirokezów bądź KrikówJohnny Depp wants ‘The Lone Ranger’ to back off Tonto: Why is the f–––ing Lone Ranger telling Tonto what to do?' ..
W dzieciństwie zaprzyjaźnił się z Salem Jencą, z którym w późniejszych latach zagrał w serialu 21 Jump Street. Kiedy miał siedem lat, wraz z rodziną przeniósł się z Kentucky do Miramar na Florydzie. Po rozwodzie rodziców w 1978 pozostał z matką. Był zbuntowanym nastolatkiem, m.in. dokonywał drobnych kradzieży w sklepie, palił papierosy, zażywał twarde narkotyki i samookaleczał się. W 1979, po trzech latach nauki w liceum, porzucił szkołę, by skupić się na pracy zarobkowej i karierze muzycznej. W młodości był zafascynowany motocyklistą-kaskaderem Evlem Knievlem i malarzem Vincentem van Goghiem.