Po zdobyciu uznania ze strony międzynarodowej krytyki, Van Sant pojawił się na krótko w Hollywood i wraz z młodymi twórcami, Mattem Damonem i Benem Affleckiem, zrealizował nagrodzonego dwoma Oscarami Buntownika z wyboru (1997). Pomimo wielkiego sukcesu komercyjnego tego filmu, Van Sant zdecydował się na powrót do swojej wczesnej konwencji i nakręcił kameralnego Gerry’ego (2003) – poetycką opowieść o podróży dwóch przyjaciół przez amerykańską pustynię. Jego następny film w podobnym oszczędnym stylu, Słoń (2003), zdobył Złotą Palmę na 56. MFF w Cannes. Biograficzny dramat Ostatnie dni (2005) opowiadał o ostatnich dniach życia lidera zespołu rockowego Blake'a, wzorowanego na Kurcie Cobainie.
Jako wielki miłośnik rocka, zrealizował teledyski m.in. dla Red Hot Chili Peppers, Eltona Johna i Davida Bowie. Wystąpił także gościnnie w komedii Kevina Smitha Jay i Cichy Bob kontratakują (2001), serialu HBO Ekipa (2008), skeczu IFC Portlandia (2011) i thrillerze Paula Schradera The Canyons (2013) jako dr Campbell, psychoterapeuta Christiana (James Deen).
Otwarcie przyznaje się do swojego homoseksualizmu.