Podczas obrony Warszawy we wrześniu 1939 od pierwszych godzin wojny lotnisko było celem ataków Luftwaffe. Zbombardowano m.in. pas startowy, hangary i składy paliwa, przerwane zostały sieci: wodociągowa i elektryczna. 8 września 1939 lotnisko zostało zajęte przez wojska niemieckie. Zostało ono prowizorycznie naprawione, uporządkowano także zalegające polskie samoloty w celu umożliwienia wykonywania operacji lotniczych przez Luftwaffe. 5 października 1939 na Okęciu wylądował samolot z Adolfem Hitlerem, który przyleciał do Warszawy w celu przyjęcia defilady zwycięstwa w Alejach Ujazdowskich.
W okresie okupacji niemieckiej lotnisko było wykorzystywane jako lotnisko transportowe. Zbudowano m.in. betonową drogę startową na kierunku 300 stopni wraz z pomocniczymi drogami kołowania. Stacjonowała tam część 1. Dywizji Lotniczej 6. Floty Powietrznej Roberta von Greima wyposażona w bombowce Junkers Ju 87 B. W 1944, przed wybuchem powstania warszawskiego, na lotnisku znajdowało się 56 dział przeciwlotniczych. W przejętych zakładach przemysłowych na Okęciu pracowali jeńcy wojenni i Żydzi.
1 sierpnia 1944, w godzinę „W”, lotnisko zostało zaatakowane przez żołnierzy 7 Pułku Piechoty AK „Garłuch” do których nie dotarła informacja o odwołaniu tego rozkazu. Atak zakończył się niepowodzeniem.