W 1755 towarzyszył ambasadorowi francuskiemu do Włoch, gdzie spędził 3 lata na badaniach archeologicznych. Przed Champollionem podejmował próby odczytania hieroglifów egipskichM.in. jako pierwszy stwierdził, że występujące w inskrypcjach kartusze muszą zawierać imiona władców (W.V. Davies: Egipskie hieroglify, Warszawa 1998, s. 59).. Dokonał odczytania alfabetu palmyreńskiego (Réflections sur l'alphabet et la langue de Palmyre, 1754)Natomiast przypisywanie mu odczytania pisma fenickiego w 1764 r. (np. Maria Luisa Uberti: Wprowadzenie do historii starożytnej Bliskiego Wschodu, Warszawa 2010, s. 38) nie znajduje istotnego potwierdzenia w danych faktograficznych. Zajmując się tą tematyką Barthélemy opublikował jedynie Réflections sur quelques monuments phéniciens (1758).. W 1755 został członkiem (fellow) londyńskiego Royal Society, w 1766 – francuskiej Akademii Inskrypcji i Literatury Pięknej, w 1789 wybrano go (dożywotnio) na członka Akademii Francuskiej.
Podczas rewolucji na krótko aresztowany (wrzesień 1793);