W latach międzywojennych liczba gości nie osiągała już takich poziomów, jak tuż przed I wojną światową. Liczba miejsc noclegowych już nie rosła, lecz znacząco wzrósł ich komfort i ogólny poziom usług, co mocno przyciągało bogatą klientelę z całej Europy. Większość stanowiła wśród nich szlachta i arystokracja, bogaci posiadacze ziemscy, przemysłowcy, wysocy urzędnicy państwowi. W 1929 r. powstało w Karlowych Warach międzynarodowe lotnisko. W 1930 roku na 63,9 tys. gości uzdrowiska 73,2% stanowili przybysze zza granicy (w całej ówczesnej Czechosłowacji wyższy procent – 87,7 – zanotowały w tym roku tylko Mariańskie Łaźnie).
W 1938 miasto jako część Kraju Sudetów znalazło się w granicach III Rzeszy. Koniec II wojny światowej przyniósł tragiczne wydarzenia. W wyniku trzykrotnych bombardowań przez brytyjskie lotnictwo w 1944 i 1945 całkowicie zniszczone zostały oba dworce kolejowe, a także znaczna część dzielnicy Rybáře.
Tuż po wojnie dokonano wysiedlenia 20 tys. Niemców zamieszkujących Karlowe Wary (całe miasto miało 50 tys. mieszkańców). Bardzo negatywnie na mieście odbiła się także nacjonalizacja wszystkich obiektów uzdrowiskowych, sanatoriów, hoteli itd.