XV w. Przełomowym momentem w dziejach miasta był koniec XV wieku, związany z panowaniem hrabiego wirtemberskiego Eberharda V. W 1477 r. założył on w Tybindze uniwersytet i to pomimo tego, że miasto liczyło wtedy zaledwie 3 tys. mieszkańców, a na południu Niemiec działało już wtedy kilka uczelni (m.in. w Heidelbergu, Fryburgu Bryzgowijskim czy Ingolstadt). Funkcjonowanie uniwersytetu było możliwe dzięki przeniesieniu do Tybingi Zakonu Kanoników św. Marcina z Sindelfingen. To właśnie kanonicy wspierali finansowo nowo powstałą uczelnię i byli jej pierwszymi wykładowcami.
thumb|Kolegiata św. Jerzego (St. Georg) od strony rzeki thumb|Panorama miasta z wieży Kolegiaty św. Jerzego (St. Georg) thumb|Zabudowa głównego rynku (Marktplatz)
Przybycie do miasta kanoników było również przyczyną podniesienia tybingeńskiego kościoła parafialnego św. Jerzego St. Georg (odbudowywanego w latach 1470–1529) do rangi kolegiaty, którą zachowuje do dzisiejszego dnia.
Kiedy zaś za panowania Eberharda V Wirtembergię podniesiono do rangi księstwa, Tybinga w 1495 r. stała się drugą stolicą i siedzibą rezydencji książęcej.
XVI w. Powstanie poddanych w 1514 r. wymusiło na Ulryku Wirtemberskim, kolejnym księciu, przyznanie im pewnych praw.