Za rolę prostytutki Vivian Ward w komedii romantycznej Garry’ego Marshalla Pretty Woman (1990) z Richardem Gere’em otrzymała Złoty Glob dla najlepszej aktorki w filmie komediowym lub musicalu i nominację do Oscara dla najlepszej aktorki i David di Donatello, a po premierze filmu stała się jedną z najpopularniejszych gwiazd Hollywood.
W kultowym dreszczowcu Joela Schumachera Linia życia (Flatliners, 1990) zagrała studentkę medycyny, która wspólnie z kolegami ze studiów (Kevin Bacon, Kiefer Sutherland, William Baldwin) chce sprawdzić czy istnieje życie po życiu pogrążając się w stanach bliskich śmierci. Za postać maltretowanej żony, która udaje własną śmierć i przyjmuje nową tożsamość, aby uciec przed nieopanowanym mężem (Patrick Bergin) w kolejnym wielkim przeboju kasowym Sypiając z wrogiem (Sleeping with the Enemy, 1991) zdobyła nominację do Nagrody Saturna w kategorii najlepsza aktorka. Rola prywatnej pielęgniarki, która opiekuje się chorym na białaczkę 28–latkiem (Campbell Scott) w melodramacie Joela Schumachera Za wcześnie umierać (Dying Young, 1991) przyniosła jej nominację do MTV Movie Awards 1992 jako najlepsza aktorka i najbardziej pożądana aktorka. Jednak rola Dzwoneczka w filmie fantasy Stevena Spielberga Hook (1991) była nominowana do Złotej Maliny dla najgorszej aktorki drugoplanowej.