W pierwszym okresie twórczości (1509-13) pozostawał pod wpływem manieryzmu antwerpskiego (Ołtarz Świętej Rodziny, Tryptyk Malvagna) oraz tradycji malarstwa wczesnoniderlandzkiego Gerarda Davida, Hugona van der Goesa, a przede wszystkim Jana van Eycka (Chrystus z Marią i św. Janem, Św. Donacjan, Dyptyk Antonia Siciliano). Przełomem okazał się obraz Św. Łukasz malujący Madonnę (1515), łączący osiągnięcia sztuki włoskiej (sceneria klasycznej architektury, perspektywa geometryczna, mistrzowski światłocień) z elementami sztuki gotyckiej i północnoeuropejskiej (drobiazgowość, nadmiar elementów dekoracyjnych, bogactwo zdobień).
Miarę swego talentu przejawił w kompozycjach mitologicznych. Na zlecenie księcia Filipa Burgundzkiego wykonał w l. 1515-20 dekoracje do jego pałacu w Souburgu k. Middelburga. Stworzył serię naturalnej wielkości postaci mitologicznych, która nie przetrwała do naszych czasów. Zachowało się jedynie kilka mniejszych rysunków i grafik przedstawiających wersje dekoracji (Mars i Wenus, Herkules i Anteusz, Hermafoodyta i Salmacis) oraz jedyny wielkoformatowy obraz Neptun i Amfitryta (1516). Widać w nich wpływ rzeźby greckiej i rzymskiej oraz podpatrzoną u Mantegni umiejętność wiązania wielkich nieruchomych postaci z występującą w tle architekturą świątynną. Były to pierwsze akty świeckie w sztuce niderlandzkiej.