Przyczynił się do uchwalenia przez Kongres ustawy o prawach obywatelskich, związanej z procesem desegregacji w Stanach Zjednoczonych.

Gdy w 1957 roku Związek Radziecki jako pierwszy wystrzelił sztucznego satelitę w przestrzeń kosmiczną, Johnson postulował rozwój lotnictwa, produkcję pocisków balistycznych i zaangażował się w utworzenie Krajowej Agencji Aeronautyki i Przestrzeni Kosmicznej.

W 1960 roku odbywały się wybory prezydenckie, w których Johnson miał szansę uzyskania nominacji demokratów. Z uwagi na fakt, że nie wziął aktywnego udziału w kampanii wyborczej i prawyborach, kandydatem został John F. Kennedy. Jednak aby zapewnić sobie poparcie konserwatystów i wyborców stanów południowych, Kennedy zaproponował Johnsonowi wiceprezydenturę, a ten ofertę przyjął. Kandydatem republikanów był Richard Nixon. W dniu głosowania powszechnego odbywały się jednocześnie wybory do Senatu, w których Johnson również brał udział. Zwyciężył w obu głosowaniach, lecz 3 stycznia 1961, tuż po złożeniu przysięgi w Senacie, zrezygnował z mandatu. Na wiceprezydenta został zaprzysiężony 20 stycznia.