W grudniu 1462 wziął udział w debacie z dominikanami na temat Krwi Chrystusa w obecności papieża Piusa II. Zyskał dzięki temu sławę wybitnego teologa. W 1463 został prokuratorem generalnym zakonu w Rzymie i wikariuszem generalnym dla całych Włoch. 20 maja 1464 kapituła generalna w Perugii obrała go na generała zakonu franciszkanów. Sprawując tę funkcję promował reformy w zakonie i przeprowadzał regularne wizytacje domów zakonnych. Jego reputacja jako teologa i reformatora o nieskazitelnych obyczajach i głębokiej pobożności została doceniona przez greckiego kardynała Bessariona, protektora zakonu franciszkanów w Kurii Rzymskiej, który rekomendował go do nominacji kardynalskiej.
Kardynał 18 września 1467 roku papież Paweł II mianował go kardynałem i 15 listopada tego samego roku wręczył mu czerwony kapelusz i przyznał tytuł prezbitera kościoła San Pietro in Vincoli. Kontynuował działalność jako generał zakonu franciszkanów do następnego zebrania kapituły generalnej, które odbyło się w Wenecji 19 maja 1469. Od tej pory osiadł w Rzymie w pałacu niedaleko swojego kościoła tytularnego. Swoją działalność poświęcał głównie nie pracy w Kurii, lecz pisaniu traktatów teologicznych m.in. na temat Krwi Chrystusa oraz Niepokalanego Poczęcia Maryi. Utwierdziły one jego sławę jako wybitnego teologa.