W 1957 ukończył w bazie lotniczej Edwards w Kalifornii szkołę pilotów oblatywaczy, a następnie powrócił do bazy Wright-Patterson, gdzie testował nowe myśliwce odrzutowe.
NASA Początki 2 kwietnia 1959 Gus Grissom został członkiem pierwszej grupy amerykańskich astronautów. Poza nim w skład grupy weszli: Scott Carpenter, Gordon Cooper, John Glenn, Walter Schirra, Alan Shepard i Deke Slayton. Astronauci, których w USA nazywano „Original Seven” rozpoczęli intensywne treningi do misji na pokładzie statku Mercury.
Liberty Bell 7 21 lutego 1961 Grissom został wyznaczony do wykonania drugiego z trzech zaplanowanych lotów suborbitalnych, oznaczonego jako Mercury 4. Kapsułę wynieść miała rakieta Redstone.
Grissom nadał swojemu pojazdowi nazwę „Liberty Bell 7”. Po locie Sheparda zmodyfikowano nieco konstrukcję pojazdu, m.in. powiększając iluminator i modyfikując właz, tak aby astronauta po wodowaniu mógł szybciej opuścić statek. Po dwukrotnym przesunięciu daty start nastąpił 21 lipca 1961. Po bezproblemowym starcie i locie balistycznym, w czasie którego kapsuła z astronautą znalazła się 190 km nad Ziemią i przebyła dystans ponad 480 km, „Liberty Bell 7” wodowała na Atlantyku. Misja trwała 15 minut i 37 sekund.