„The 100 Greatest Metal Guitarists” uznano go za najlepszego metalowego gitarzystę na świecie.
W 1991 roku ożenił się z Pamelą Anne Casselberry wraz z którą ma dwoje dzieci, syna Justisa Davida i córkę Elektrę Nicole, która jest piosenkarką country. W lutym 1993 roku Dave próbował popełnić samobójstwo, przedawkowując valium. Trafił do szpitalaChirazi, Steffan. „Trial by Fire”, October 1993, RIP, reported by The Realms of Deth.. Od 2015 roku wraz z rodziną mieszka w Nashville, gdzie przeprowadził się na rzecz działalności artystycznej córki. Poza działalnością artystyczną muzyk prowadzi winnicę pod nazwą Mustaine Vineyards w Fallbrook w Kalifornii. Wziął udział w Experience Hendrix Tribute Tour, tournée poświęconemu Jimiemu Hendrixowi. 17 czerwca 2019 artysta poinformował o wykryciu u niego nowotworu krtani i o poddaniu się leczeniu. 31 stycznia 2020 roku podczas koncertu Megadeth ogłosił, że jest już wolny od raka. Został wychowany jako Świadek JehowyJodi Beth Summers rozmawia z Dave’em Mustaine’em, „Out to Lunch”, Hit Parader, czerwiec 1987.. Obecnie jest narodzonym na nowo chrześcijaninem. Mustaine jako nastolatek praktykował czarną magię, co zainspirowało kilka piosenek na drugim albumie Megadeth, Peace Sells...