W różnych momentach XV wieku rada miejska skarżyła się swoim aragońskim zwierzchnikom, że wyspy są zdane na łaskę morza i Saracenów.
Miasto wytrzymało oblężenie najeźdźców Hafsydów w 1429 roku.
Działalność klasztorna Kiedy w 1530 roku Zakon Świętego Jana przejął władzę nad Maltą, miejscowa szlachta uroczyście przekazała klucze do miasta wielkiemu mistrzowi Philippe’owi Villiers de L’Isle-Adam, jednak zakon osiedlił się w Birgu i Mdina utraciła status stolicy. W latach 40. XVI wieku rozpoczęto modernizację fortyfikacji za rządów Juana de Homedes y Coscon, a w 1551 roku miasto wytrzymało krótkie oblężenie osmańskie.
Mdina ucierpiała poważnie podczas trzęsienia ziemi na Sycylii w 1693 roku; choć nie odnotowano ofiar śmiertelnych, XIII-wieczna katedra św. Pawła została częściowo zniszczona i odbudowana w stylu barokowym przez Lorenzo Gafę w latach 1697–1703.