W Saksonii miał powody obawiać się o swoje życie i chronił się w klasztorach.
18 lutego 1521 roku wystosował list do Karola V Epistola ad Carolum V, w którym wzywał cesarza do podjęcia działań przeciwko Lutrowi.
Eck był już w tym czasie osobą bardzo niepopularną w Niemczech i historycy katoliccy zgodnie przyznają, że wybranie Ecka do tej roli znacznie przyczyniło się do rozwoju Reformacji.
Dalsza działalność Ecka W latach 1521–1522 Eck przebywał ponownie w Rzymie, gdzie zdawał relację z rezultatów swojej nuncjatury.
Po powrocie z Rzymu przystąpił z wielką energia do działań przeciwko luteranom. Dzięki jego wpływom (książę Bawarii był początkowo przeciwny takim działaniom), w 1522 roku wdrożono w Bawarii edykt religijny, na mocy którego senat Uniwersytetu w Ingolstadt otrzymał uprawnienia trybunały Inkwizycji, zapoczątkowując tym samym okres wieloletnich prześladowań religijnych.
W 1523 roku Eck wyjechał do Rzymu po raz trzeci, gdzie w uznaniu za wdrożenie polityki represji w Bawarii uzyskał dla księcia Bawarii cenne koncesje kościelne.