Kandydat na prezydenta Od początku 2007 aktywny był ruch na rzecz wysunięcia Thompsona jako kandydata do republikańskiej nominacji prezydenckiej w 2008. Gotowość jego poparcia zgłosiła pewna liczba prominentnych republikanów, jak były lider większości w Senacie Howard Baker.
Sam Thompson przyznał, iż poważnie rozważa kandydowanie. Sondaże wskazywały, iż mógłby mieć szanse na uzyskanie nominacji. Przez wiele miesięcy Thompson prowadził nieoficjalną kampanię wyborczą, teoretycznie tylko „rozważając” startowanie w wyborach, w praktyce prowadząc działania podobne do tych prowadzonych przez polityków oficjalnie kandydujących.
5 września 2007 oficjalnie ogłosił swoją kandydaturę. Od tego momentu brał aktywny udział w debatach kandydatów w prawyborach swojej partii. W pierwszych trzech prawyborach w stanach Iowa, New Hampshire i Michigan w styczniu 2008 uzyskał słabe poparcie. W prawyborach stanu Karolina Południowa uzyskał trzecie miejsce zdobywając 16% głosów. 22 stycznia ogłosił, że wycofuje swoją kandydaturę.
Choroba i śmierć W 2004 r. zachorował na chłoniaka.