Po odzyskaniu niepodległości, w roku 1919 na lotnisku tworzył się zalążek polskiego lotnictwa wojskowego, przemysłu lotniczego i instytutów badawczych związanych z lotnictwem. Planowano jednak zlikwidowanie lotniska, które znajdowało się w granicach miasta i ograniczało jego rozwój. Ruch lotniczy miał zostać przeniesiony na nowe cywilne lotnisko na Gocławiu, wojskowe na Okęciu oraz na sportowe lotnisko bielańskie.

Od 1920 z lotniska mokotowskiego odbywały się regularne loty pasażerskie (towarzystwa: „Franco Rumaine”, „Aerolloyd”, „Aerolot” i ostatecznie PLL „LOT”), a w 1929 powstał polski przewoźnik Polskie Linie Lotnicze LOT, od 1930 oficjalnie przyjęty do IATA z kodem LO. Odbywały się stąd początkowo regularne loty międzynarodowe do Bukaresztu, później do Aten, Bejrutu i Helsinek. W 1928 rozpoczął tam działalność Aeroklub Warszawski. Na lotnisku powstała stacja meteorologiczna.

Podczas przewrotu majowego w 1926 o lotnisko toczyły się walki pomiędzy oddziałami wiernymi rządowi Wincentego Witosa a atakującymi oddziałami Józefa Piłsudskiego.