W 1251 Konrad IV przybył do Włoch, gdzie wybuchło powstanie antystaufijskie, które zostało niebawem zgniecione. Konrad IV wkrótce zmarł (1254, na malarię lub wskutek trucizny), po jego śmierci Manfred został regentem Królestwa Sycylii w imieniu Konradyna, syna Konrada IV.
Konradyn pozostawał pod faktyczną opieką papieża Innocentego IV, jednak między papieżem a Manfredem zaistniał spór, zakończony zwycięską dla Manfreda bitwą pod Foggią (grudzień 1254). Następnie Manfred walcząc przeciwko papieżowi zajął w imieniu Konradyna całą Sycylię, potem przy pomocy oddziałów Saracenów (którzy wcześniej służyli jego ojcu) zajął w latach 1255–1256, także Neapol, Kapuę i Brindisi, za co został ekskomunikowany przez nowego papieża Aleksandra IV. W kolejnych latach ekspansja Manfeda skierowała się na wybrzeża obecnej Albanii, gdzie zajął m.in. miasto Durazzo, a także wyspę Korfu (1258). Zawarł sojusz z królestwem Tessaloniki oraz z królestwem Aragonii.