Zostało ono zlikwidowane 19 sierpnia 1942 roku, kiedy to otwoccy Żydzi zostali wywiezieni, a następnie wymordowani w obozie zagłady w Treblince. Opis relacji polsko-żydowskich w Otwocku czasie II wojny światowej, funkcjonowania i likwidacji otwockiego getta opisał w swojej książce Spowiedź Calek Perechodnik.
Zakład dla Nerwowo i Psychicznie Chorych Żydów „Zofiówka” w Otwocku był jednym z 24 miejsc, gdzie rozpoczęto niemiecką akcję T4 mającą na celu eksterminację niepełnosprawnej psychicznie ludności, a będącą wstępem do uruchomienia eksterminacji na szeroką skalę (Holocaust). W sierpniu 1942 zamordowano tam 110 niepełnosprawnych umysłowo osób narodowości żydowskiej.
W czasie wojny liczba mieszkańców spadła z 20 tys. do 12 tys.
Okres powojenny Na podstawie dekretu PKWN z 31 sierpnia 1944 zostały utworzone miejsca odosobnienia, więzienia i ośrodki pracy przymusowej dla „hitlerowskich zbrodniarzy oraz zdrajców narodu polskiego”. Obóz pracy nr 150 Ministerstwo Bezpieczeństwa Publicznego utworzyło w Otwocku.
Po wojnie zlikwidowano zbudowaną na początku XX wieku kolej wąskotorową z Jabłonny przez Warszawę do Karczewa. W 1958 roku uruchomiono w Świerku, dzielnicy Otwocka, pierwszy w Polsce reaktor jądrowy „EWA”, później drugi „Maria”.