Pierwszą porażkę zanotował 20 marca 1999 roku w pojedynku z Ike’em Ibeabuchim. W marcu 2000 roku, po kolejnych czterech wygranych walkach, dostał propozycję zastąpienia w ostatniej chwili Donovana Ruddocka w walce z Witalijem Kłyczko o mistrzostwo świata organizacji WBO. Mimo terminu uniemożliwiającego odpowiednie przygotowanie się do walki, Byrd podjął się zastępstwa i odniósł sensacyjne zwycięstwo nad Kłyczką przez techniczny nokaut w dziesiątej rundzie (Kłyczko doznał kontuzji ręki w dziewiątej rundzie i po przerwie zrezygnował z dalszej walki). Byrd cieszył się tytułem mistrza świata zaledwie kilka miesięcy. W swoim następnym pojedynku, 14 października 2000 roku, przegrał na punkty z bratem Witalija, Wołodymyrem Kłyczko. W tej walce Byrd dwukrotnie, w dziewiątej i jedenastej rundzie, leżał na deskach.
W sierpniu 2001 roku pokonał Davida Tuę i zdobył pas jednej z pomniejszych organizacji bokserskich, USBA, co jednak dawało mu duże szanse na walkę o mistrzostwo świata organizacji IBF. Do walki tej doszło 14 grudnia 2002 roku, a rywalem Byrda był Evander Holyfield. Byrd w przekonującym stylu pokonał na punkty Holyfielda i po raz drugi został mistrzem świata. Pierwsza obrona tytułu, z Fresem Oquendo, zakończyła się zdecydowanym zwycięstwem Byrda na punkty.