W swojej działalności handlowej Tetzel posunął się do sporządzenia listy opłat za odpuszczenie różnych rodzajów grzechów. Według Lutra twierdził, że jego odpusty mogą chronić dusze, które znieważyły Marię Pannę, oraz sprzedawał odpusty za zmarłych, a także za grzechy jeszcze nie popełnione. W 1517 próbował dokonać zbiórki pieniędzy na trwającą w Rzymie budowę bazyliki św. Piotra, co stanowiło inspirację dla Marcina Lutra przy pracy nad 95 tezami, w części poświęconej tetzlowej akcji.

W 1517 zdobył tytuł licencjata Świętej Teologii na Uniwersytecie Viadrina we Frankfurcie nad Odrą, a następnie doktora Świętej Teologii (1518), za obronę w dwóch mowach doktryny o odpustach przeciwko nauce Lutra. Oskarżenie, iż sprzedaje pełne odpuszczenie grzechów jeszcze nie popełnionych wywołało ogromny skandal. Marcin Luter uznał jego działalność za złą i niedopuszczalną oraz rozpoczął publicznie wypowiadać się przeciwko niemu.

Pod koniec życia, Tetzel ponownie osiadł w klasztorze dominikanów w Lipsku, gdzie zmarł w 1519. Na łożu śmierci otrzymał uprzejmą i