Jako szef sztabu Wielkiej Armii odpowiadał za planowanie, administrację, zaopatrzenie i transport. Podlegało mu bezpośrednio 6 generałów i 8 pułkowników. W roku 1798 proklamował w Rzymie republikę. W 1799 Napoleon awansował go na stanowisko ministra wojny, które pełnił do 1807 roku.
W trakcie kampanii 1805 roku zapewnił odpowiednie warunki do przemarszu dwustutysięcznej armii z północnej Francji przez Ulm i Wiedeń pod Austerlitz, poprzez stworzenie dodatkowych magazynów z bronią i żywnością. Był uważany za najlepszego ówczesnego sztabowca w armiach europejskich, ale powierzanie mu dowództwa nad całą armią bez nadzoru Napoleona w 1809 omal nie doprowadziło do katastrofalnego w skutki ruchu Grande Armée.
Berthier ponownie dowiódł swoich zdolności organizacyjnych podczas odwrotu Wielkiej Armii z carskiej Rosji w 1812 roku. Dzięki niemu, po klęsce w Rosji, szybko udało się zebrać nową armię i stanąć naprzeciw koalicji antynapoleońskiej. Został ranny w bitwie pod Brienne 29 stycznia 1814 roku. Przez cały okres wojen napoleońskich u boku swego wodza i cesarza, który nadał mu w 1804 księstwo Neuchâtel i w 1809 czysto tytularne księstwo Wagram (za wkład w zwycięstwo w stoczonej tam bitwie). Wobec przewagi sił nieprzyjacielskich 11 kwietnia br.