Tiso wystartował w wyborach parlamentarnych w 1920 z ramienia Partii Ludowej. W ciągu kilku lat stworzył w Nitrze silny ośrodek ludaków i stamtąd w 1925 po raz kolejny został wybrany do parlamentu, razem z 22 innymi członkami partii. Mimo że w organizacji silną pozycję mieli działacze przedprzewrotowi (tzn. weterani partii sprzed 1918), to właśnie księdzu Tiso Andrej Hlinka powierzył przewodzenie parlamentarnemu Klubowi Słowackiemu. Słowacka Partia Ludowa weszła do utworzonego po wyborach rządu Antona Svehla, a Tiso objął w nim tekę Ministra Zdrowia w 1927 roku w wieku 39 lat, stając się najmłodszym ministrem w rządzie czechosłowackim. Przeprowadził wiele reform w słowackiej służbie zdrowia, ale w 1928 w proteście przeciwko aresztowaniu Vojtecha Tuki ludacy opuścili rząd.

Podczas kongresu w Rużomberku w 1930 został wybrany jednym z wiceprzewodniczących partii, której był głównym ideologiem. Domagał się oddzielnej słowackiej administracji, słowackiego parlamentu, a także sądowniczej i kulturowej autonomii. Po śmierci Andreja Hlinki w 1938 został jego następcą i w imieniu partii przystąpił do rokowań z rządem na temat sprawy autonomii i praw Słowaków. Kolejny kryzys rządowy ułatwił mu negocjacje.