Był członkiem wielu organizacji, między innymi The Social Sciences Council (UNESCO), American Society of Semiotics i Semiotic Society of Finland.
Ogłosił szereg rozpraw poświęconych historii rosyjskiej literatury i myśli społecznej na przełomie XVIII i XIX wieku. W pracach z zakresu poetyki zwracał szczególną uwagę na semantyzację wszystkich poziomów utworu poetyckiego, umożliwiającą modelowanie i przekaz szczególnie skomplikowanej informacji.
Początkowo fascynowała go metoda formalna, którą wykorzystywał do analizy poszczególnych tekstów. W późniejszym czasie rozszerzył swoje strukturalno-semiotyczne zainteresowania, zajmując się systemami kulturowymi. W swoich wczesnych pracach nawiązywał do Ferdinand'a de Saussure’a, poddając krytyce jego koncepcję znaku. Według Łotmana relacja pomiędzy znaczącym i znaczonym nie jest wcale arbitralna. Znak jest zawsze modelem dla swojej treści, co oznacza, że zawsze determinuje sens.
Napisał wiele rozpraw teoretyczno-literackich (m.in. Strukturę tekstu artystycznego) i biografii (m.in. Aleksander Puszkin).