W 1539 r. Cardano nawiązał kontakt z Tartaglią, który uzyskał sławę odkrywcy metody rozwiązywania równań sześciennych. Po początkowych oporach Tartaglia opisał mu swoją metodę uzyskując wpierw zobowiązanie Cardana do dochowania tajemnicy i nieujawniania metody. Rok później Lodovico Ferrari, asystent Cardana, odkrył metodę redukcji równań czwartego stopnia do równań sześciennych. Razem z metodą rozwiązywania tych ostatnich pozwalało to rozwiązać wszystkie typy równań stopnia 4.
W 1543 r. Cardano i Ferrari odwiedzili zięcia Scipione del Ferro w Bolonii i odkryli, że to del Ferro był pierwszym matematykiem, który rozwiązał równania trzeciego stopnia. Cardano uznał, że obietnica dana Tartaglii nie obowiązuje go więcej i opublikował metodę rozwiązywania równań 3. i 4. stopnia w swoim największym dziele Artis Magnæ, Sive de Regulis Algebraicis Liber Unus w 1545. Mimo że to nie on był odkrywcą tych wzorów, podane przez niego wzory noszą dziś nazwę wzorów Cardana. Cardano używał jako jeden z pierwszych liczb zespolonych.
Cardano napisał około 300 dzieł, z których zachowało się nieco ponad 100. W jednym z nich w 1550 r. opisał znane już co najmniej od III w. p.n.e.