Gdy w 2002 Włoska Partia Ludowa weszła w skład nowej formacji, Demokracja to Wolność – Stokrotka, Franco Marini został jej sekretarzem. 29 kwietnia 2006 po wygraniu przez centrowo-lewicową koalicję wyborów parlamentarnych powołano go na stanowisko przewodniczącego Senatu XV kadencji. W głosowaniu pokonał wspieranego przez Dom Wolności Giulia Andreottieggo stosunkiem głosów 165 do 156.
30 stycznia 2008, po dymisji rządu Romano Prodiego, prezydent Giorgio Napolitano, chcąc uniknąć przedterminowych wyborów, powierzył przewodniczącemu Senatu misję utworzenia przejściowego gabinetu. W celu zdobycia większości parlamentarnej Franco Marini rozpoczął rozmowy z liderami głównych partii politycznych. Na początku lutego 2008, wskutek braku poparcia ze strony centroprawicy Silvia Berlusconiego, jego misja zakończyła się niepowodzeniem.
W przedterminowych wyborach w tym samym roku został senatorem XVI kadencji z ramienia Partii Demokratycznej. 29 kwietnia 2008 na stanowisku przewodniczącego izby wyższej parlamentu zastąpił go Renato Schifani z Ludu Wolności. Z parlamentu odszedł w 2013, nie uzyskując w wyborach w tymże roku reelekcji.