XX wiek thumb|Brzeg rzeki thumb|Zabytkowe kamieniczki przy kościele św. Mikołaja thumb|Fontanna Neptuna W 1918 Preszów znalazł się w granicach nowo powstałej Czechosłowacji. Podczas ofensywy Węgierskiej Armii Czerwonej w czerwcu 1919 r. w Preszowie proklamowano efemeryczną Słowacką Republikę Rad. Preszów przybrał na znaczeniu po anektowaniu przez Węgry Koszyc w roku 1938, ponieważ ewakuowano tu wiele instytucji działających wcześniej w tym mieście. 20 grudnia 1944 r. miasto uległo dużym zniszczeniom wskutek bombardowania, wykonanego przez radzieckie lotnictwo. Zginęło wówczas około 300 Niemców i około 140 cywilów, z czego 120 więźniów, przetrzymywanych w miejscowym więzieniu Gestapo.
Po II wojnie światowej miasto rozwinęło się jako ośrodek przemysłowy, co pociągnęło za sobą szybki wzrost liczby mieszkańców – z 28 tys. w roku 1950 do 52 tysięcy w 1970 i 91 tysięcy w 1990.