XIII–XVII wiek Pierwsza pisemna wzmianka o Preszowie pochodzi z 1247. W 1299 król Andrzej III lokował Preszów na prawie spiskim, a w 1374 król Ludwik I nadał mu uprzywilejowany status wolnego miasta królewskiego. Wówczas Preszów był już największym ośrodkiem w dolinie Torysy. W XIV i XV wieku miasto bogaciło się na sprzedaży do Polski węgierskiego wina z doliny Cisy i na rzemiośle. Po pożarze w 1418 miasto odbudowano już jako murowane. W 1429 powstała tu pierwsza szkoła. Od XV wieku miasto było członkiem związku pięciu wolnych miast królewskich leżących na terenie obecnej wschodniej Słowacji – Pentapolitany. Od końca pierwszej połowy XVI w. znaczące sukcesy odnosiła w mieście reformacja, a luteranizm stał się wkrótce wyznaniem dominującym. W 1572 w dzisiejszej dzielnicy Solivar (wówczas odrębnej osadzie) rozpoczęto wydobycie soli kamiennej. W 1647 miasto stało się siedzibą władz komitatu Sáros. W 1667 preszowscy luteranie założyli ewangelickie kolegium, słynne wkrótce wysokim poziomem nauczania. W latach 1672–1685 miasto poparło antyhabsburskie powstanie Emeryka Thökölyego, a jesienią 1683 r. zatrzasnęło swe bramy przed wracającym spod Wiednia Janem III Sobieskim. Za ową antyhabsburską postawę miasta, po jego zajęciu przez wojska austriackie w 1687 r.