Jego rodzice pochodzili z dwóch różnych gałęzi rodu Orsinich.

Mając słynne nazwisko, dynastyczne koneksje, pokrewieństwo z wieloma panującymi rodzinami we Włoszech oraz własne posiadłości jako bazę, zarówno Niccolò, jak i jego ojciec Aldobrandino robili karierę jako kondotierzy, służąc w różnych okresach w armiach Florencji, Sieny, Państwa Kościelnego i Królestwa Neapolu.

Lista państw, w których armiach służył Niccolò di Pitigliano podana chronologicznie: 1458 – Państwo Kościelne 1463 – Królestwo Neapolu 1473 – Florencja (w randze feldmarszałka) 1481 – Królestwo Neapolu 1482 – Państwo Kościelne 1485 – Florencja (jako naczelny wódz całej armii) 1489 – Państwo Kościelne 1495 – Wenecja

W służbie weneckiej Od roku 1495 aż do ostatnich dni swego życia Niccolò di Pitigliano służył w armii weneckiej na stanowisku „Governatore Generale delle Milizie Veneziane”, czyli naczelnego wodza sił weneckich. Szczytowym punktem w jego karierze okazała się rola, jaką odegrał podczas udziału Wenecji w wojnach włoskich.