Musial urodził się w Donorze w stanie Pensylwania, gdzie grał w baseball w szkolnej drużynie Donora High School. W 1938 podpisał zawodowy kontrakt z St. Louis Cardinals jako miotacz, jednak w późniejszym okresie został przekwalifikowany na zapolowego, grając w niższych ligach. W MLB zadebiutował w 1941 roku. W 1942 w swoim pierwszym pełnym sezonie wygrał z zespołem Cardinals World Series, rok później zwyciężył w sześciu klasyfikacjach i został po raz pierwszy wybrany najbardziej wartościowym zawodnikiem, po raz pierwszy zagrał w All-Star Game i występował w tym meczu w każdym następnym sezonie z wyjątkiem sezonu 1945. W 1944 zdobył drugi mistrzowski tytuł World Series, zaś w 1945 służył w U.S. Navy.
Po powrocie do gry w 1946 po raz drugi wybrano go MVP National League i zdobył trzeci tytuł mistrzowski World Series. Dwa lata później został wybrany najbardziej wartościowym zawodnikiem po raz trzeci, a do zdobycia Potrójnej Korony brakowało mu jednego home runa. Po słabym sezonie 1959 Musial zatrudnił osobistego trenera by poprawić swoją skuteczność. W 1963 zakończył karierę zawodniczą. W MLB ustanowił 17 rekordów, 29 w National League i 9 w All-Star Game. Był właścicielem restauracji podczas i po zakończeniu kariery. W 1967 został menadżerem generalnym klubu St.