Filetajros, założyciel dynastii Attalidów, władał Pergamonem do 263 p.n.e., a po jego bezpotomnej śmierci miasto odziedziczył bratanek Eumenes I. Kolejnym władcą był jego adoptowany syn Attalos I, który w 240 p.n.e. nad Kaikos pokonał Galatów i ogłosił się królem Pergamonu. Jego rządy zapoczątkowały znaczny rozkwit i rozwój terytorialny państwa pergamońskiego, a w 205 p.n.e. doprowadził on do przymierza z Rzymem. Największy rozkwit miasta nastąpił za panowania jego następcy Eumenesa II.
Od 133 p.n.e., na mocy testamentu ostatniego władcy – Attalosa III miasto przeszło pod panowanie Rzymian jako stolica rzymskiej prowincji Azji.
Pergamon należał do najpiękniejszych miast hellenistycznych, stanowiąc doskonały przykład urbanistyki hellenistycznej. Za panowania dynastii Attalidów rozbudowano miejscowy akropol położony na wzgórzu o wysokości 300 m. Rozplanowanie licznych budowli i siatka ulic nawiązywały do ukształtowania terenu, a całość otaczały mury obronne. W skład kompleksu wchodziły m.in.: wielka Biblioteka Pergamońska (druga po Bibliotece Aleksandryjskiej), której budowę rozpoczął Attalos I;