W lutym 1996 rozpoczął pracę nad scenariuszem do Pi (1998), pierwszego w swojej karierze pełnometrażowego filmu fabularnego. Nakręcony za zaledwie 60 tys. dolarów (pieniądze pochodziły z datków rodziny oraz znajomych) obraz odniósł sukces kasowy – do listopada 1999 zarobił ponad 3 miliony dolarów. Aronofsky został również nagrodzony za najlepszą reżyserię na Sundance Film Festival.
Kolejnym zrealizowanym przez niego filmem było Requiem dla snu (2000), oparte na powieści Huberta Selby’ego o tym samym tytule. Obraz przyniósł Ellen Burstyn, odtwórczyni jednej z głównych ról, nominację do Oscara. Po odrzuceniu propozycji wyreżyserowania filmu Batman: Początek, Aronofsky rozpoczął pracę nad trzecim filmem pełnometrażowym Źródło (2006).
Kolejny wyreżyserowany przez niego obraz, Zapaśnik (2008), zaowocował kolejnymi nominacjami do Oscara tym razem dla Mickeya Rourke’a oraz Marisy Tomei. Rourke otrzymał również nagrodę BAFTA dla najlepszego aktora, a Bruce Springsteen dla autora najlepszej piosenki.
Czarny łabędź (2010) został nominowany do Oscara w pięciu kategoriach (między innymi za najlepszą reżyserię). Finalnie statuetkę otrzymała Natalie Portman jako najlepsza aktorka pierwszoplanowa.
Przewodniczył jury konkursu głównego na 68. MFF w Wenecji (2011) oraz na 65.