W 1919 r. w wyniku wdrażania wytycznych “Programu naukowego szkoły średniej” Ministerstwa WRiOP zmieniona została struktura placówki. Szkołę podzielono na dwa szczeble: gimnazjum niższe i gimnazjum wyższe oraz wybrano typ matematyczno-przyrodniczy.
W grudniu 1920 r. Zrzeszenie Nauczycieli rozpoczęło starania o upaństwowienie szkoły, którą z dniem 1 sierpnia 1921 r. Ministerstwo Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego przejęło na własność państwa (gmach wraz z wyposażeniem warty 30 mln marek polskich przejęto za symboliczną kwotę 1,5 mln marek polskich, zaproponowaną przez Zrzeszenie Nauczycieli na pokrycie zaciągniętych długów). Nazwa szkoły została zmieniona na: Gimnazjum Męskie im. Jana Zamoyskiego w Lublinie. W 1933 r. po reformie oświaty zlikwidowano najniższe klasy 8-letniego gimnazjum i otwarto szkołę 4-letnią: II Państwowe Gimnazjum i Liceum im. Hetmana Jana Zamoyskiego. Liceum miało dwa profile kształcenia: matematyczno-fizyczny i przyrodniczy. W roku szkolnym 1938/39 zakończono proces reorganizacji 8-letniego gimnazjum. Po raz pierwszy pojawiły się wszystkie klasy nowej szkoły średniej: 4-letniego gimnazjum i 2-letniego liceum. Szkoła miała numer 494 w rejestrze Ministerstwa WRiOP.