Praca naukowa Jeszcze przed uzyskaniem doktoratu Reines został zaproszony przez Richarda Feynmana do pracy w Los Alamos National Laboratory i wzięcia udziału w Projekcie Manhattan. Został liderem zespołu w Oddziale Teoretycznym, a potem dyrektorem Operacji Greenhouse, w ramach której wykonywano testy nuklearne na atolu Enewetak. W 1958 uczestniczył w konferencji Atom dla pokoju w Genewie.
W 1951 roku Reines skorzystał z możliwości przerwy w obowiązkach w Los Alamos (sabbatical-in-residence) i – wraz z Clyde’em Cowanem – podjął badania nad wykryciem neutrin przewidzianych teoretycznie przez Wolfganga Pauliego w 1930 roku. Początkowo planowali wykorzystać wybuch bomby atomowej jako źródła neutrin, ale ostatecznie zdecydowali, że skorzystają z reaktora jądrowego.
W ramach eksperymentu zwanego Eksperymentem Neutrinowym Reinesa-Cowana początkowo prowadzili badali z użyciem reaktora w ośrodku Hanford Site w Hanford, a w 1955 r. eksperyment przeniesiono do Savannah River Site, nowo wybudowanego ośrodka jądrowego w Karolinie Południowej. Detektor neutrin użyty w Savannah River Site składał się z dwóch 200-litrowe zbiorniki z wodą, w której rozpuszczono około 40 kg chlorku kadmu (). Zbiorniki były umieszczone pomiędzy trzema zbiornikami z ciekłym scyntylatorem o łącznej objętości 4200 litrów.