Pierwsze walki na Morzu Śródziemnym miały miejsce już 11 czerwca 1940 roku, kiedy brytyjskie okręty zbombardowały Tobruk. Następnego dnia włoski okręt podwodny „Bagnolini” storpedował i zatopił na południe od Krety brytyjski lekki krążownik HMS „Calypso”. Pierwszym starciem ciężkich okrętów obu flot była nierozstrzygnięta bitwa koło przylądka Stilo 9 lipca 1940 roku. Najważniejszą akcją początkowego okresu wojny na Morzu Śródziemnym był atak na Tarent w nocy z 11 na 12 listopada 1940 roku, kiedy brytyjskie lotnictwo pokładowe wyłączyło z akcji trzy włoskie pancerniki, w tym jeden bezpowrotnie.
Taktyka Włochów pozwoliła Brytyjczykom przejąć inicjatywę. 9 lutego okręty eskadry gibraltarskiej zbombardowały Genuę, zaś w dniach 28 i 29 maja 1941 roku w bitwie u przylądka Matapan Regia Marina utraciła trzy krążowniki ciężkie. Włosi odpowiadali atakami sił dywersyjnych skupionych w Xª MAS. 26 marca 1941 roku poważnie uszkodzili motorówkami wybuchowymi krążownik HMS „York”, zaś 19 grudnia tegoż roku załogi żywych torped przeprowadziły udany atak na port w Aleksandrii, uszkadzając dwa brytyjskie pancerniki.