25 sierpnia 1249 Alfons wypłynął z Marsylii do Ziemi Świętej, by wraz z nowymi wojskami z Francji dołączyć do wojsk szóstej wyprawy krzyżowej. Do Damietty dotarł po prawie dokładnie dwóch miesiącach – 24 października 1249. Pojmany przez muzułmanów podczas odwrotu do Damietty po nieudanej próbie zdobycia Al-Mansury w pierwszych dniach kwietnia 1250, został uwolniony dopiero po zapłacie okupu przez brata Ludwika po 6 maja tego roku. W sierpniu Alfons wyruszył z powrotem do Francji.
W 1252 po śmierci Blanki Kastylijskiej został współregentem (wspólnie ze swoim bratem Karolem Andegaweńskim) na czas nieobecności Ludwika IX, który ostatecznie wrócił do kraju w 1254. W lecie tego roku Alfons doznał częściowego paraliżu, który co prawda ustąpił, ale pozostały po nim przez pewien czas zaburzenia wzroku. W tym czasie miał znaczny udział w rokowaniach, które doprowadziły do traktatu paryskiego w 1259, w którym król angielski Henryk III uznał straty terytorialne we Francji (włącznie z Normandią, Maine, Andegawenią i Poitou) w zamian za cofnięcie przez Francję poparcia dla buntowników w Anglii.