W 1601 był nadzwyczajnym legatem papieskim do króla Francji Henryka IV Burbona, któremu w imieniu papieża miał pogratulować narodzin następcy tronu. 19 września 1604 przyjął święcenia kapłańskie.
Nuncjusz apostolski we Francji thumb|left|160px|Maffeo Barberini (ok. 1598) 20 października 1604 Maffeo Barberini został mianowany tytularnym arcybiskupem Nazaretu. Osiem dni później przyjął sakrę biskupią z rąk tytularnego patriarchy jerozolimskiego Fabia Biondiego. 4 grudnia tego roku Klemens VIII mianował go nuncjuszem apostolskim we Francji. W marcu 1605 Maffeo dotarł do Paryża, gdzie otrzymał informację o śmierci swego protektora, papieża Klemensa VIII. Po wyborze na papieża kardynała Medici (Leona XI) spodziewano się szybkiego odwołania Barberiniego z nuncjatury, jednak rychła śmierć tego papieża pozwoliła mu utrzymać stanowisko. Jako nuncjusz zajmował się głównie wdrażaniem we Francji reform soboru trydenckiego. Zyskał w tym czasie przychylność dworu francuskiego, który rekomendował go do nominacji kardynalskiej.