Interakcje Probenecyd oraz inne leki wypierające penicylinę z połączeń z białkami podane jednocześnie mogą zwiększać stężenie antybiotyku w surowicy krwi. Podczas leczenia benzylopenicyliną zmniejsza się skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się stosowanie dodatkowych skutecznych metod antykoncepcji. Pacjenci otrzymujący dożylnie duże dawki penicyliny G mogą wykazywać fałszywie dodatni wynik testów Coombsa.
Działania niepożądane wstrząs anafilaktyczny przemijająca nadmierna ruchliwość, pobudzenie, niepokój, senność, stan dezorientacji, zawroty głowy objawy zatrucia potasem rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego kandydoza skóry i błon śluzowych zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych w miejscu podania reakcja Jarischa-Herxheimera niewielkie przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej wysypki, świąd, pokrzywka neutropenia eozynofilia trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna.