Niechęć wobec Edo i kultury tworzonej przez siogunat Tokugawa sprawiła, że mieszkańcy Ōzaki usiłowali zachować niezależność i odmienność od stolicy wojskowej poprzez dbałość o własną kulturę. W 1657 r. pożar strawił znaczną część Edo, w tym Yoshiwarę, w której istniało bardzo dużo teatrów kabuki. W wyniku tego, wielu aktorów na stałe przeniosło się do Ōzaki, która stała się głównym ośrodkiem teatru kabuki. Do dziś jest ośrodkiem unikalnej, lalkarskiej sztuki teatralnej bunraku.
Po przełamaniu trwającej przeszło 200 lat izolacji Japonii, obaleniu siogunatu Tokugawa i przywróceniu realnej władzy cesarzowi, miasto zmieniło nazwę na Ōsaka, a jej mieszkańcy wznowili kontakty z obcokrajowcami, zapoznając się z najnowszymi zdobyczami nauki, medycyny i techniki. W wyniku restauracji Meiji miasto stało się jednym z głównych ośrodków kształtujących nowy system powszechnego szkolnictwa i rozwoju nauki, czego dowodem może być założenie w tym czasie kilku uczelni, które szybko zyskały renomę.