W zespole pojawiły się jednak nieporozumienia dotyczące repertuaru, które przerodziły się w wątpliwości co do zdolności Koopera jako głównego wokalisty, doprowadzając wkrótce do rozłamu. Kooper odszedł już w marcu, a w jego ślady poszedł Brecker. Colomby i Katz natomiast postanowili uratować zespół przed ostatecznym rozpadem zmieniając jego skład. Mieli w swych działaniach poparcie Clive’a Davisa, prezesa Columbia Records, który stwierdził, iż pomysły muzyczne zespołu nadal mu się podobają. Mając to na uwadze muzycy rozpoczęli poszukiwania nowych członków. Głównym wokalistą został Kanadyjczyk, David Clayton-Thomas, a kolejnymi członkami: Lew Soloff, Chuck Winfield i Jerry Hyman.
Blood, Sweat & Tears Drugi album zespołu, zatytułowany jego nazwą, został wydany 11 listopada 1968 roku. Od strony muzycznej wykazywał pewne podobieństwo do swego poprzednika będąc muzyczną mieszanką elementów klasycznych, jazzowych i rockowych, nadal występowało współdziałanie między sekcją dętą a instrumentami klawiszowymi. Nawet Kooper był wciąż obecny, choć tym razem jako aranżer dwóch utworów, zwłaszcza „You've Made Me So Very Happy”. 1 lutego 1969 roku album doszedł do 1. miejsca na liście Billboard 200 tygodnika Billboard, a 10 kwietnia zdobył w Stanach Zjednoczonych certyfikat złotej płyty.