Istnieje duża zmienność osobnicza wrażliwości na MDMA. Zdarzają się przypadki przedawkowania, którym towarzyszą objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego (m.in. hipertermia, drgawki i śpiączka) i które mogą skończyć się śmiercią. Szczególnie niebezpieczne jest przyjmowanie MDMA przez osoby cierpiące na choroby układu krążenia (jak choroba niedokrwienna serca, arytmie, nadciśnienie tętnicze). MDMA może wywołać migotanie komór serca także u osób zdrowych.
Innym zaburzeniem, które może zakończyć się śmiercią jest hiponatremia, spowodowana m.in. przyjmowaniem dużych ilości wody i silnym poceniem się. Z kolei hipertermia może być spowodowana zaburzeniem regulacji temperatury w wyniku silnego uwalniania serotoniny pod wpływem MDMA, jednak nie jest ona znacząca bez udziału innych czynników (ok. +0,3 °C po przyjęciu 1,7 mg MDMA na kg masy ciała). Te zaburzenia potęgowane są przez intensywny wysiłek fizyczny (np. taniec), wysoką temperaturę otoczenia i niewłaściwe spożywanie płynów. W rezultacie mogą występować komplikacje takie jak m.in. rabdomioliza i niewydolność nerek.