W wyniku zrzeczenia się 4 kwietnia 1569 przez stryja Barnima IX Pobożnego Księstwa Szczecińskiego Jan Fryderyk objął je i panował w nim aż do śmierci, ponieważ także w podziale z 23 lipca 1569 przypadło mu ono w udziale. W 1574 zrezygnował z biskupstwa kamieńskiego, przekazując je najmłodszemu z braci – Kazimierzowi VII.thumb|240px|List królowej Elżbiety do ks. Jana w sprawie zatrzymania okrętów pomorskich 15.05.1590List ze zbiorów Archiwum Państwowego w Szczecinie|lewoW 1570 był gospodarzem wielkiego kongresu pokojowego w Szczecinie, który zakończył I wojnę północną z udziałem Polski, Danii, miast hanzeatyckich, Szwecji i Rosji; skutecznie wystąpił w imieniu cesarza jako pośrednik w rokowaniach. Jednak koszty kongresu i krach finansowy spowodowany bankructwem w 1572 wielkiego domu bankowego Loitzów zrujnowały księstwo. . Mimo to w latach 1575–1577 Jan Fryderyk m.in. przebudował w renesansowym stylu Zamek Książąt Pomorskich w Szczecinie i Słupsku. .