W roku 1572 wystąpiły u niego objawy choroby umysłowej. Opiekunem prawnym Albrechta Fryderyka i regentem Prus Książęcych od 1578 r. był jego stryjeczny brat Jerzy Fryderyk von Ansbach, który już w okresie wojny Rzeczypospolitej z Gdańskiem (1576–1577) występował w imieniu chorego krewniaka podczas rozmów z Janem Zamoyskim i z królem polskim (od tego ostatniego otrzymując już wówczas obietnicę administrowania Prusami KsiążęcymiS. Grzybowski, Jan Zamoyski, Warszawa 1994, s. 91, 94.). Po śmierci Jerzego Fryderyka kuratelę nad Albrechtem Fryderykiem przejął w 1605 r. Joachim Fryderyk, a od 1608 r. – elektor brandenburski Jan Zygmunt. Po śmierci Albrechta Fryderyka władcą Prus został Jan Zygmunt, który połączył oba kraje tworząc Brandenburgię-Prusy.
Rodzina W roku 1573 ożenił się z Marią Eleonorą Kliwijską, córką Wilhelma Bogatego, księcia Jülich-Kleve-Berg, i arcyksiężniczki Marii Habsburg. Z tego związku narodziło się siedmioro dzieci – dwóch synów zmarło w wieku niemowlęcym, a pięć córek zostało żonami elektorów i książąt z dynastii Hohenzollernów i Wettynów: Anna Hohenzollern (1576–1625), żona Jana Zygmunta, elektora Brandenburgii, była prababką pierwszego króla Prus, Fryderyka I, Maria Hohenzollern (1579–1649), żona Krystiana, margrabiego Brandenburg-Bayreuth, Albert Fryderyk Hohenzollern (ur. i zm.