Premier Izraela Po nagłej śmierci premiera Lewiego Eszkola, 17 marca 1969 roku została wybrana przez partię na jego następczynię. Gdy obejmowała to stanowisko, Izrael właśnie przejął znaczne obszary terenów arabskich w wyniku zwycięstwa w wojnie sześciodniowej w 1967 roku. Meir jednak musiała dać sobie radę z ciągłymi atakami wojsk egipskich, jakie miały miejsce wzdłuż Kanału Sueskiego, co wkrótce zostało nazwane tzw. „wojną na wyczerpanie”.
W październiku 1969 roku poprowadziła lewicowy blok partyjny Wspólny Front Robotników Izraela (Ma’arach) do zwycięstwa w wyborach parlamentarnych i ponownie przyjęła stanowisko premiera.
Po masakrze w Monachium w 1972 roku, kiedy olimpijczycy izraelscy zostali zamordowani przez palestyńskich terrorystów, Meir wydała Mosadowi rozkaz zlikwidowania członków organizacji Czarny Wrzesień i Ludowego Frontu Wyzwolenia Palestyny. Wydarzenia te opisał w swojej książce Monachium. Zemsta George Jonas, stała się ona kanwą dla nakręconego w 2005 roku filmu Stevena Spielberga pt. Monachium.