We wczesnych latach 2000, kontynuowała granie w filmach, takich jak: Uwikłany (2000), Ślepy tor (2000), Nazywał się Bagger Vance (2000), Siła i honor (2000), Słodki listopad (2001), Klątwa skorpiona (2001) oraz 24 godziny (2002), które pomimo braku osiągnięcia wielkich sukcesów silnie wykreowały wizerunek Theron jako aktorki. Ten czas w swojej karierze aktorka skomentowała tak: „Ciągle znajdowałam się w miejscu, gdzie reżyserzy mnie wspierali, ale studia nie. Zaczęłam miewać romanse z reżyserami, z tymi, których naprawdę podziwiałam. Robiłam naprawdę złe filmy. Uwikłany nie był dobrym filmem, ale zagrałam w nim, ponieważ kochałam [reżysera] Johna Frankenheimera”.
Uznanie na świecie (2003–2008) lewo|mały|Charlize Theron na premierze filmu Daleka północ na Międzynarodowym Festiwalu Filmów w Toronto w 2005 Theron zagrała rolę „technika” od sejfów i krypt w filmie Włoska robota (2003), który stanowił remake czy też amerykański „hołd” względem brytyjskiej wersji filmu o tym samym tytule z 1969. Włoska robota z 2003 została wyreżyserowana przez F.G. Graya, a oprócz Theron pojawili się w nim tacy aktorzy jak: Mark Wahlberg, Edward Norton, Jason Statham, Seth Green oraz Donald Sutherland.