Na mocy paktu Ribbentrop-Mołotow Zambrów znalazł się pod koniec września 1939 pod okupacją sowiecką, we włączonym do Sowieckiej Białorusi obwodzie białostockim. Zarządzono wybory do władz Zachodniej Białorusi. Nastąpiły masowe deportacje Polaków w głąb ZSRR. Postawiono tam pomnik Lenina i Stalina (zburzony w 1941). Po agresji Niemiec na ZSRR w 1941 r., Zambrów znajdował się do 1944 r. pod okupacją niemiecką. Od sierpnia 1941 roku do stycznia 1943 roku w Zambrowie znajdowało się getto – obóz przejściowy dla Żydów, działały także obozy dla jeńców wojennych i robotników przymusowych. Po likwidacji getta w styczniu 1943 roku jego mieszkańcy zostali wysłani do obozu zagłady w Auschwitz. Żydzi z zambrowskiego getta w czasie wielkich mrozów zostali wywiezieni chłopskimi furmankami (podstawionymi z nakazu władz okupacyjnych), na stację kolejową do Czyżewa, a stamtąd do obozów śmierci.