Etiologia Przyczyny RZS nie są dokładnie znane. Na rozwój choroby może mieć wpływ kilka czynników: zaburzenia nabytej odpowiedzi immunologicznej - biorą udział w zapoczątkowaniu i podtrzymywaniu rozwoju choroby ze szczególną rolą limfocytów T rozpoznających antygeny własne organizmu, m.in. autoantygeny cytrulinowane oraz wspomagających wytwarzanie autoprzeciwciał o tej samej swoistości np. przeciwciał anty-CCP. Obecność wspólnego epitopu zwiększa częstość prezentacji własnych antygenów, prowadząc do przyspieszenia transformacji łagodnego zapalenia stawów w agresywny proces zapalny. Z kolei limfocyty B aktywnie uczestniczą w rozwoju i podtrzymywaniu procesu zapalnego. Następstwem poliklonalnej aktywacji limfocytów B i nadmiernej odpowiedzi odpornościowej humoralnej jest produkcja różnych autoprzeciwciał m.in. RF, którego obecność stwierdza się u około 80% chorych na RZS, a chorobę charakteryzuje wówczas cięższy przebieg kliniczny. przebyta infekcja, zwłaszcza wirusowa – przekłada się na pobudzenie układu immunologicznego w odpowiedzi na zakażenie, co u osób predysponowanych do RZS może wywołać reakcję autoimmunologiczną, skierowaną przeciwko strukturom stawowym. Zwraca się uwagę na podobieństwo antygenowe niektórych bakterii czy wirusów i antygenów zgodności tkankowej HLA DRB1 i HLA-DRB4P.