Taki rozkład krain mezopotamskich: północnych wyżynnych i podgórskich i południowych nizinnych, warunkuje w pewnym stopniu jej klimat, który ogólnie rzecz biorąc jest zróżnicowany pomiędzy północną częścią, o charakterze śródziemnomorskim, a południową – o charakterze niemal tropikalnym.
Krainy historyczne Układ głównych historycznych krain Mezopotamii – Asyrii i Babilonii – w jakimś stopniu pokrywa się z geograficznym. Ma jednak charakter umowny, wynikający z istniejących w przeszłości państw na określonych terytoriach, a nie z powodu odrębności geograficznej, która w tym przypadku raczej nie wymuszała takiego podziału, gdyż obie nie są oddzielone od siebie znaczącymi granicami naturalnymi.
Ogólnie można podzielić Mezopotamię na kilka głównych, historycznych obszarów: północna jej część to Asyria, a południowa to Babilonia. Ta ostatnia z kolei dzieli się na Sumer (położony na południu nad zatoką) i Akad (Akkad), leżący w północnej części Babilonii. W literaturze przedmiotu stosuje się również, wymiennie do Asyrii i Babilonii, określenia Mezopotamia północna i południowa, które ogólnie oddając ten podział, są jednak sformułowaniami bardziej swobodnymi, używanymi najczęściej w kontekście czasów prehistorycznych, gdy nie ukształtowały się jeszcze żadne organizmy państwowe.