To dzięki tej poprawce do konstytucji mafiosi dorabiali się nielegalnie dużych fortun i zyskali wpływy w świecie polityki i finansów.
Najsłynniejszymi gangsterami tego okresu są Al Capone, Frank Costello, Salvatore „Szczęściarz Luciano” Lucania, Albert Anastasia i Vito Genovese. Mafia zajmowała się wówczas głównie przemytem i handlem alkoholem, nielegalnym hazardem i prostytucją, jednak po wojnie nastąpiło wiele zmian i wyżej wymienione interesy przestały być aż tak dochodowe.
W latach 20. za czołowych bossów świata przestępczego uchodzili – Joe Masseria i Salvatore Maranzano. W ich szeregach pierwsze kroki stawiali późniejsi bossowie nowojorskich pięciu rodzin mafijnych. Ich konflikt – przejęcie przywództwa nad całą mafią amerykańską – przeszedł do historii jako wojna castellammaryjska.
W 1931 roku po jej zakończeniu wykształcił się Narodowy Syndykat, w którym pierwsze skrzypce grało dwóch najważniejszych gangsterów tamtych lat – Sycylijczyk „Szczęściarz” Luciano i polski Żyd Meyer Lansky.
Co bardziej nowatorskie rodziny przerzuciły się na handel narkotykami i bronią. Jednak niektóre rodziny pozostały przy tradycyjnych interesach do końca lat 60. W latach 60.